不知不觉，9月份已经接近尾声，在即将过去的9月里Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢?谷君对此进行了整理，与各位一起学习。

　　【1】Nature：“基因剪刀”—CRISPR-Cas9变“钝“为自体免疫病研究提供新启示

　　DOI：10.1038/nature23875

　　我们机体细胞中含有22000个基因，但对于每个细胞来说，其常用的基因组合往往各不相同。这种基因表达与抑制的特征最终影响了细胞类型的形成，例如肾脏、大脑、皮肤、心脏等等。

　　为了调控这种基因表达的特征，基因组中存在很多调控元件，它们受外界信号的影响对基因的表达“开闭”进行精确地调控。其中有一类叫“增强子”的元件，这段序列与基因编码区相隔几万个碱基对，但仍具有增强基因表达的能力。基因表达调控的紊乱会导致很多疾病的发生，但由于它们的功能存在严格的时空特性，即仅仅在特定的条件下、特定的细胞中会发挥作用，因此往往难以研究。

　　如今，来自加利福尼亚大学的研究者们利用修饰后的CRISPR系统寻找增强子，这一更新后的工具并不具有基因编辑能力，相反地，它能够精确地定位增强子存在的区域。根据最近发表在《nature》杂志上的相关结果，来自UCSF的研究者们利用这种叫做CRISPR activation (CRISPRa)的工具成功地找到了调控免疫细胞发育的增强子。这段序列对于自体免疫疾病的发生具有重要的作用。

　　【2】Nature：揭秘肠道菌群与人类细胞对话机制 有望帮助开发多种人类疾病的新型疗法

　　doi：10.1038/nature23874

　　我们与居住在体内数以万亿计的微生物菌群之间有一种奇妙的共生关系，彼此之间互相帮助，这些微生物菌群甚至会说同一种语言，近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自洛克菲勒大学及西奈山伊坎医学院的研究人员通过研究发现了一些特殊的共性，或能帮助科学家们对肠道菌群进行改造来帮助开发治疗人类多种疾病的新型疗法。

　　研究人员Sean Brady表示，尽管在很多方面不同，但肠道菌群和人类细胞能够根据配体分子以一种相同的化学语言来进行沟通交流，基于此，研究人员开发了一种新方法来对肠道菌群进行遗传工程化操作使其产生特殊的分子，通过改变人类机体的代谢来潜在地治疗多种人类疾病，通过引入修饰后的肠道菌群就能够帮助降低动物机体的血糖以及其它代谢改变。

　　研究人员开发的方法涉及配体的锁钥关系，配体能够与人类细胞表面的细胞膜上的受体进行结合来产生特殊的生物学效应，在这种情况下，由细菌产生的特殊分子就能够模拟人类的配体，同一系列名为GPCRs的受体分子进行结合(GPCRs：G蛋白偶联受体)。很多GPCRs与多种机体代谢疾病的发生直接相关，同时其也是很多药物疗法的常用靶点，通常GPCRs存在于胃肠道中，当然胃肠道中也是肠道菌群的栖息地，研究者认为，如果你想要和细菌对话，那么胃肠道就是绝佳的地方。

　　

 

　　【3】Nature：揭示为何红头发的人更容易患上黑色素瘤

　　doi：10.1038/nature23887

　　红头发的人(redheads)以苍白的皮肤、雀斑、不容易晒黑和不幸地具有增加的皮肤癌风险，而为人所知。已有研究证实了他们具有黑素皮质素受体1(Melanocortin 1 Receptor， MC1R)变异体，但是它如何导致增加的皮肤癌风险，以及这种风险能否被逆转一直是一个活跃的研究领域。MC1R是一种G蛋白偶联受体，而且在人体色素沉积中发挥着至关重要的作用。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国波士顿大学医学院、哈佛医学院、阿拉巴马大学伯明翰分校、中国暨南大学药学院肿瘤药理学研究所、中南大学、第四军医大学、天津中医药大学、南开大学和英国牛津大学的研究人员首次证实对红头发的人而言，存在降低皮肤癌发生风险的方法。特别地，他们证实参与色素沉积的蛋白MC1R受到一种特定的被称作棕榈酰化(palmitoylation)的修饰过程的影响，这种棕榈酰化对MC1R的功能是至关重要的。通过促进MC1R蛋白变异体发生棕榈酰化，红头发的人的皮肤癌发生风险就能够下降。相关研究结果于2017年9月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis”。

　　【4】Nature：重磅级发现!机体免疫细胞和神经细胞可通力合作来帮助抵御肠道感染

　　doi：10.1038/nature23676

　　最近，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院的研究人员通过研究发现，肠道中的神经细胞或许在机体调节免疫反应应对感染过程中扮演着至关重要的角色。研究者表示，机体的免疫系统和神经系统能够共同进化来对外来感染威胁产生反应，这就意味着，科学家们需要寻找多种方法来治疗诸如炎性肠病或哮喘症等疾病，这些疾病患者的机体中往往会产生过度的免疫反应。

　　研究者David Artis说道，免疫系统和神经系统并不会独立行动，它们往往会通力合作来发挥作用;肠道内壁中“居住”着许多免疫细胞，这些细胞能够作为一道有力的屏障来保护机体抵御外来病原体的入侵，同时肠道内壁中还有很多神经细胞;研究者发现，肠道中名为先天性淋巴细胞2群(ILC2s)的特殊免疫细胞或许会同名为胆碱能神经元的神经细胞交织在一起发挥作用，它们就好像跳探戈舞一样。

　　这些细胞的近距离作用就会让研究人员想知道是否两种细胞之间会互相沟通，ILC2细胞表面有一种名为神经调节肽U(NMU)的蛋白受体，该受体能够扮演神经细胞信使的角色，在实验室研究中，研究人员发现，当ILC2细胞暴露于NMU中能够促进ILC2细胞快速繁殖，并且分析名为细胞因子类等化合物来帮助诱发机体免疫反应或者引发炎症。

　　

 

　　【5】Nature：原来记忆是这样形成的!科学家发现记忆形成新机制

　　DOI：10.1038/nature23658

　　来自法国的研究人员最近发现了突触储存信息和控制信息储存过程的一个新机制，这一突破进展让科学家们离揭示记忆和学习过程的神秘分子机制又近了一步。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。

　　神经元之间通过突触传递信息，大约50年前科学家们发现了突触的可塑性，科学界也一直认为突触是记忆和学习过程中的一个重要的功能组成部分。神经递质受体也在神经元信息传导方面发挥关键作用，大约几年之前科学家们发现神经递质受体并非像之前认为的那样静止不动而是一直处于移动状态。他们提出假设认为通过神经元活性控制受体的移动在特定时间对突触上的受体数量进行调节能够改变突出传递信息的有效性。

　　这项新研究在上述基础上更进一步，科学家们利用化学、电生理和高分辨率成像技术开发了一种新方法能够在突触的一些位点上固定受体。这种方法成功的阻止了受体的移动，让研究人员能够研究受体移动对脑活性和学习能力的影响。结果表明受体移动对突触可塑性有重要作用，是对神经元活性程度的一种响应。

　　【6】Nature：重大发现!揭示DNA在细胞质中的存在促进先天性免疫反应机制

　　doi：10.1038/nature23890

　　在一项新的研究中，来自德国慕尼黑大学的研究人员证实在哺乳动物细胞质中存在的DNA通过结合到一种二聚体酶上，触发免疫反应产生。这种二聚体酶插入到DNA双螺旋之间，形成一种梯状结构的‘横档(rungs)’。相关研究结果于2017年9月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein–DNA ladders”。论文通信作者为慕尼黑大学生化系的Karl-Peter Hopfner教授。

　　在高等生物中，遗传物质通常被局限在细胞核和被称作线粒体的膜包围细胞器中。因此，在包围着这些区室(即细胞核和线粒体)的细胞质中发现的任何DNA要么起源自细胞核或线粒体遭受的损伤，要么起源自入侵的细菌性病原体或DNA病毒。这种被称作cGAS的二聚体酶作为这种错放DNA的检测器发挥作用，“通知”细胞的先天性免疫系统存在感染。

　　如今，Hopfner团队与慕尼黑大学基因中心的Veit Hornung博士和慕尼黑大学生物医学中心的Heinrich Leonhardt教授发现为何细胞质中存在的DNA长度对它被检测到的效率产生影响。他们发现细胞质中的DNA与酶cGAS相互作用，形成一种梯状的复合物，并且接着证实这种结构必须超过某种长度才能激活先天性免疫系统。

　　

 

　　【7】Nature：操纵Cas9的REC3结构域可大幅降低CRISPR-Cas9的脱靶效应

　　doi：10.1038/nature24268

　　在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校、麻省总医院、哈佛医学院和劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员鉴定出Cas9蛋白中的一个关键区域决定着CRISPR-Cas9如何精准地对靶DNA序列进行编辑，对它进行微调可产生超精准的基因编辑器，并且使得该基因编辑器的脱靶切割(off-target cutting)活性降低到有史以来的最低水平。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Enhanced proofreading governs CRISPR–Cas9 targeting accuracy”。论文通信作者为加州大学伯克利分校分子与细胞生物学教授、霍华德-休斯医学研究所研究员Jennifer Doudna博士。

　　在CRISPR-Cas9中，Cas9蛋白起着结合和切割DNA的作用。这些研究人员说，他们鉴定出的这种蛋白区域作为DNA切割的一种主控制器发挥作用，是对Cas9进行重新设计进一步提高它的切割精准度的一种显而易见的靶标。这种方法应当有助科学家们定制设计Cas9变异体，从而使得CRISPR-Cas9在错误位点上对DNA进行编辑的几率最小化。当利用CRISPR-Cas9在人体进行基因治疗时，这是一个关键的考虑因素。

　　【8】Nature：在人体中鉴定出上千种新的微生物群体

　　doi：10.1038/nature23889

　　人体微生物组(human microbiome)指的是数万亿种生活在人体表面上和内部的微生物。在一项针对人微生物组的新研究中，来自美国哈佛陈曾熙公共卫生学院、布罗德研究所、马里兰大学医学院和加州大学圣地亚哥分校的研究人员分析了来自人肠道、皮肤、口腔和阴道微生物组的上千种新的微生物群体，从而为这些微生物在人体健康中发挥的作用提供新的认识。

　　这项研究提交的数据比来自美国国家卫生研究院(NIH)人类微生物组计划(Human Microbiome Project)的数据增加了三倍，为人类微生物多样性提供了前所未有的深度和细节。这些新的信息允许人们识别出每个人含有的微生物所独有的差异(正如一些人基因组变异是每个人所独有的)，并且在全身追踪它们随着时间的推移发生的变化。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Strains， functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project”。

　　

 

　　【9】Nature：揭示出人基因组的古老弱点

　　doi：10.1038/nature24018

　　在一项新的研究中，来自冰岛基因解码公司(deCODE genetics)、冰岛大学和雷克雅未克大学的研究人员利用来自冰岛人口中的1.4万人(包括1500个三人组，每个三人组为父母及其孩子)的全基因组数据，针对人类中的序列多样性如何是性别、年龄和在基因组中的突变类型和位置之间在进化过程中相互作用的结果提供了迄今为止最详细的描述。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Parental influence on human germline de novo mutations in 1，548 trioses from Iceland”。

　　论文通信作者、基因解码公司首席执行官Kari Stefansson说，“这是我们正在开展的研究的一个重要的新篇章，有助理解促进基因组多样性产生和在此过程中促进我们的物种进化的机制。新的突变为进化的环境提供了一种重要的部分，从而使得人类基因组的新版本不断流入到环境中。然而，它们也被认为是导致大多数罕见的儿童疾病病例的罪魁祸首。因此，为整个人群提供这些突变的完整目录不仅在科学上是激动人心的，而且也为改善罕见疾病诊断作出重要的贡献。”

　　【10】Nature：NLGN3蛋白缺乏可阻止高分级神经胶质瘤生长

　　doi：10.1038/nature24014

　　在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院(NIH)、斯坦福大学、达纳法伯癌症研究所和哈佛医学院的研究人员发现某些侵袭性脑瘤的生长能够通过切断它们获取大脑中的神经细胞产生的一种信号分子加以阻止。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targeting neuronal activity-regulated neuroligin-3 dependency in high-grade glioma”。

　　这些研究人员发现当这种被称作神经连接蛋白-3(neuroligin-3， NLGN3)的信号分子缺乏时，或者当利用药物干扰这种信号分子时，人高分级神经胶质瘤(high-grade glioma)不能够在小鼠大脑中扩散。

　　论文通信作者、斯坦福大学医学院神经学助理教授Michelle Monje博士说，“我们曾认为当将神经胶质瘤细胞移植到缺乏NLGN3的小鼠大脑中时，这可能以一种可测量的程度阻止肿瘤生长。我们的发现让我们震惊：移植几个月后，这些脑瘤根本没有生长。”Monje补充道，这些发现提示着干扰NLGN3信号可能是控制人类患者中的高分级神经胶质瘤的一种有用的策略。